라파마이신(rapamycin) 또는 시롤리무스(Sirolimus) 그 신비롭고 장수의 비밀을 품은 분자의 항노화 효과 7가지

라파마이신(Rapamycin)은 세포의 노화를 억제하는 효과가 발견되어 노화 치료제의 새로운 후보로 주목받고 있으며.^[참고1] , 1970년대에 천연물질에서 추출한 항생제로 시작은 이식받은 장기를 거부반응으로부터 보호하기 위해 사용되었습니다.

20세기 말 천연물질인 스트렙토마이세스 토쿠야마이(Streptomyces hygroscopicus)에서 추출하였으며, 1975년 칠레의 토쿠야마이 산맥에서 발견되었고, 1977년부터 항암제로 사용되기 시작했습니다.

작용기전은 mTOR1 억제로 이는 수명연장의 효과가 나타나는 것이 분명합니다.^[참고1]  또한 장기 이식거부반응, 관상동맥질환 등의 질환에도 널리 사용됐습니다. 수명연장에 어떤 효과가 있는지 그 원인과 작동방식 등을 알면 역노화(Unageing)에 다가갈 것입니다.

요약 주요 항노화 효과

1. 수명 연장 다양한 계통 및 유전적 배경을 가진 수컷 및 암컷 마우스에서 최대 및 중간 수명을 일관되게 연장하는 것으로 관찰되었습니다.
2. 암 및 종양 억제 생쥐에서 암 병변 및 전암 상태의 발병률과 중증도를 줄이는 데 효과적인 것으로 나타났습니다.
3. 면역 체계 변화 혈장 면역글로불린 농도 및 특정 T 세포 하위 집단의 빈도 변화와 같은 면역 체계의 여러 측면에 영향을 미치며, 이는 면역 체계의 노화 방지에 긍정적인 역할을 할 수 있습니다.
4. 신경 행동 변화 운동 활동, 학습 및 기억력 향상 등 신경행동 기능에 긍정적인 영향을 미칠 수 있음이 보고되었습니다.
5. 대사 변화 대사율, 체질량, 장기 크기 등에 미치는 영향이 관찰되었으나, 이러한 변화가 항노화에 어떤 구체적인 역할을 하는지는 연구에 따라 다양합니다.
6. 병리학적 변화 뇌, 심장, 간, 신장, 생식 기관 등에서 노화와 관련된 병리학적 변화에 영향을 줌
7. 유전자 발현 라파마이신 치료에 의해 유도되는 유전자 발현의 변화가 여러 경로에서 관찰되었으며, 이는 노화와 관련된 세포 과정에 영향을 미칠 수 있습니다.

라파마이신(rapamycin) 정의와 기능 이해

라파마이신(rapamycin)은 스트렙토마이세스 토쿠야마이(Streptomyces hygroscopicus)에서 분리한 항생제입니다. 원래는 신장 이식 환자의 면역 거부 반응을 억제하기 위해 개발되었지만, 이후 암, 당뇨병, 류머티즘성 관절염 등의 치료에도 효과가 있는 것으로 밝혀져 미FDA의 승인을 받았습니다.^[참고2]

기능

1. 세포의 성장과 분열을 억제하는 것입니다. 세포의 DNA 복제와 분열을 담당하는 단백질인 mTORC1을 억제하여 세포의 성장을 늦춥니다.
2. 염증을 억제하는 것입니다. 염증을 유발하는 사이토카인(Cytokine)과 케모카인(Chemokine)을 억제하여 염증을 줄입니다.

약리학

• 약력학(Pharmacodynamics)
  • mTOR를 억제하여 면역 체계를 억제
  • T 및 B 세포의 활성화를 차단하여 사이토카인(Cytokine) 수용체 의존성 신호 전달 메커니즘을 억제
• 약동학(Pharmacokinetics)
  • CYP3A4 효소에 의해 대사되며 P-당단백질(P-gp) 유출 펌프의 기질입니다.
  • 제거 반감기는 57~63시간
  • 흡수율은 환자마다 다르며, 일부 환자는 같은 용량을 투여해도 다른 환자에 비해 최대 8배 더 많이 노출

화학

• • 시로리무스는 천연 제품이자 거대고리 락톤

• • 화학적으로 복잡한 구조를 가지고 있음

생합성

생합성 과정은 마치 복잡한 조리법을 따르는 것과 비슷합니다. 여러 단계와 재료들이 필요하며, 각 단계는 특정한 효소에 의해 이루어집니다.

1. 시작 재료와 ‘주방장’
   • 라파마이신(rapamycin)의 생산은 두 가지 주요 ‘주방장’인 비리보솜 펩타이드 합성효소(NRPS)와 유형 I 폴리케타이드 합성효소(PKS)로 시작
   • 이들은 생산하는데 필요한 기본 재료들을 조합하는 역할
2. 모듈이란 무엇인가
   • 생합성 과정에서 사용되는 RapA, RapB, RapC라는 3개의 다중효소는 마치 다양한 기능을 가진 주방 기구(모듈)처럼 작용
   • 모듈은 라파마이신(rapamycin)을 만드는 데 필요한 특정한 단계를 담당
   • 총 14개의 모듈이 있으며, 이들은 폴리케타이드라는 장 체인 분자를 만드는 데 참여
3. 폴리케타이드의 변형
   • 선형 폴리케타이드가 만들어지면, NRPS에 속하는 RapP라는 효소가 이를 변형
   • 고리 모양의 구조인 ‘프레라파마이신’을 만듬
   • 이 과정은 마치 재료를 섞고, 모양을 만들어 최종 제품에 한 걸음 더 다가가는 과정과 비슷
4. 최종 변환
   • 프레라파마이신이 거의 최종 제품에 가까워졌으며, 여기에 추가적인 5개의 효소가 작용하여, 프레라파마이신을 최종 제품인 라파마이신으로 바꿈
   • 이 단계는 마지막 장식을 추가하고, 요리를 완성하는 것과 유사

합성 유전자

합성 유전자는 만드는 데 필요한 ‘레시피’를 가진 ‘조리책’과 같습니다. 이 레시피에는 여러 단계가 있으며, 각 단계는 특정한 역할을 하는 ‘유전자’들에 의해 조절됩니다. 곧 rapG 및 rapH 유전자는 라파마이신(rapamycin)이라는 복잡한 ‘요리’를 만드는 데 있어서 중요한 ‘레시피’의 일부로서, 이 ‘요리’가 올바르게 만들어지도록 보장하는 역할을 합니다.

역사

1. 1960년대
   • 1964년 캐나다가 주도하는 의료 탐험인 METEI(Medical Expedition to Easter Island)가 이스터섬에서 시작
   • METEI의 목표는 환경 스트레스와 변화에 대한 인간의 적응을 연구
   • 탐험대는 약 1000명의 섬 주민 대상
   • 탐험대는 또한 섬 전체를 조사하여 지역 동식물 샘플을 기록하고 수집
2. 1970년대
   • Nogrady의 토양 샘플 중 하나에서 스트렙토마이세스 히드로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)라는 박테리아가 분리
   • 이 박테리아는 이스터 섬의 원주민 이름인 라파 누이(Rapa Nui)를 참조하여 라파마이신(rapamycin)이라는 항생제를 생산하는 것으로 밝혀짐
   • 곰팡이 세포 성장의 강력한 억제제이자 면역억제제 및 항암제의 역할이 있는 것으로 나타남
3. 1980년대
   • TOR 키나제(mTOR 또는 MTOR)를 확인하는 1990년대 선구적인 연구의 길을 열였음
4. 1990년대
   • TOR의 조절 장애는 암을 포함한 많은 인간 질병과 관련되어 있으며 노화는 물론 환경 및 영양 스트레스에 대한 반응에도 역할 발견
5. 21세기 ~
   • 라파마이신(rapamycin)과 그 유도체는 암, 신장 이식 거부, 면역 질환 등 다양한 질병을 치료하는 데 사용
   • 노화 연구에서 중요한 도구로 사용되고 있으며 수명을 연장하는 것으로 나타남

라파마이신(rapamycin)의 수명과 노화에서의 역할

초기 치료의 중요성

초기 항생제로서의 연구 이후 면역 억제 및 항암 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이는 mTOR (mammalian target of rapamycin) 경로를 억제함으로써 작용하며, 이 경로는 세포의 성장, 분열, 대사, 노화 등에 중요한 역할을 합니다. 그리고 동물 모델, 특히 생쥐와 초파리를 대상으로 한 연구에서, 수명 연장 효과가 관찰되었습니다.

기능항진 이론

노화는 생체 내 특정 경로의 과활성화, 특히 mTOR 경로에 의한 결과라는 이론입니다. 이 경로의 과도한 활성화는 세포의 과도한 성장과 분열을 촉진하고, 장기적으로는 노화와 관련된 질병을 유발할 수 있습니다.

1. 증거
   • mTOR 경로를 억제함으로써 세포의 과도한 성장과 분열을 조절
   • 이러한 조절은 노화 과정을 늦추고 수명을 연장할 가능성이 있음
2. 동물 모델
   • 생쥐, 초파리, 그리고 다른 동물 모델을 사용한 연구에서 수명 연장 효과가 관찰
   • 이러한 연구는 기능항진 이론을 뒷받침하는 강력한 증거를 제공
3. 노화의 재프로그래밍 가능성
   • 일부 연구에서는 라파마이신(rapamycin) 치료가 성체기에 시작될 때보다 생애 초기에 시작될 때 더 효과적인 것으로 나타남
   • 노화 과정 자체를 ‘재프로그래밍‘할 수 있음을 시사
4. 인간에 대한 잠재적 적용 및 어려움
   • 인간에 대한 직접적인 적용은 아직 초기 단계에 있으며 추가적인 연구가 필요함
   • 인간의 생리학적 및 유전적 복잡성은 동물 모델에서의 결과를 인간에게 그대로 적용하기 어려움
   • 면역 억제제의 역할도 하므로 감염 위험 증가, 신장 기능 저하, 고지혈증 등과 같은 다양한 부작용을 가질 수 있음
   • 장기간의 사용, 특히 인간에게서의 사용에 있어 주요한 고려 사항
   • 용량 조절의 어려움
     • 인간에서 적절한 용량을 결정하는 것은 복잡
     • 너무 낮고 과도한 용량은 심각한 부작용을 유발할 수 있음
   • 생애 초기 치료의 문제점
     • 동물 모델 연구에서는 생애 초기 라파마이신(rapamycin) 치료가 더 효과적인 것으로 보였지만, 인간에서 이러한 접근법은 성장과 발달에 부정적인 영향을 미칠 수 있음
     • 특히, 아직 성장 중인 어린이나 청소년에게 적용하기는 매우 어렵습니다.
   • 윤리적 및 사회적 고려 사항
     • 인간에게 적용하기 전에 윤리적, 사회적 문제도 고려
     • 노화 지연이나 수명 연장은 개인 삶의 질, 건강 관리 시스템, 심지어 사회적 구조에도 영향이 있기 때문

수명 연장을 위한 최적의 효과를 위한 고려 사항

1. 적절한 치료 시작 시점 고려
   • 치료가 시작되는 시점에 따라 달라질 수 있음
   • 생애 초기 또는 성체기 초기에 시작된 치료가 노년기에 시작한 치료보다 더 효과적
2. 용량과 치료 기간
   • 효과적인 용량과 치료 기간은 아직 명확하게 정립되지 않았음
3. 개인 맞춤형 치료 접근
   • 개인의 건강 상태, 유전적 요인, 생활 방식 등을 고려하여 개인화된 치료 계획을 수립하는 것이 바람직함
   • 부작용을 최소화하고 치료의 효과를 극대화하는 데 도움이 될 수 있기 때문
4. 장기간의 모니터링과 조정
   • 장기간에 걸쳐 이루어질 가능성이 높으며
   • 이에 따라 정기적인 모니터링과 필요에 따른 치료 조정이 필수적입니다.
5. 윤리적 및 사회적 고려사항
   • 수명 연장을 목표로 하는 치료 전략은 윤리적, 사회적으로 민감한 문제를 수반할 수 있습니다. 이에 대한 공개적인 토론과 합의가 필요합니다.

노화와 관련된 효과

작동방식

mTOR(mammalian target of rapamycine)은 세포의 성장, 분열, 대사 및 노화 과정을 조절하는 신호 전달 경로로 노화 과정에서 이 경로의 과도한 활성화는 세포의 기능항진을 초래하며, 이는 노화와 관련된 다양한 질병의 원인이 될 수 있습니다.

1. 기능항진
   • 노화가 단순히 시간의 경과와 함께 발생하는 분자적 손상의 누적이 아니라, 생체 내 특정 경로의 과활성화에 의한 것
   • 라파마이신(rapamycin)은 이 과활성화된 경로를 조절함으로써 노화 과정을 늦춤
2. 작용 원리
   • mTOR 경로를 억제함으로써 세포의 과도한 성장과 분열을 조절
3. 노화 지연의 메커니즘[mTOR 경로 억제]→[세포 내 단백질 합성]→[자가포식(autophagy)]→[대사 과정 조절]→[세포의 스트레스 반응을 최적화]→[손상된 세포 구성요소의 제거를 촉진]→[전반적인 세포 건강을 유지]

노화 재프로그래밍의 가능성

mTOR 경로의 조절을 통해 세포의 기본적인 노화 과정을 재정의할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 이는 노화 과정을 단순히 늦추는 것을 넘어, 그 과정 자체를 변화시킬 수 있음을 의미합니다.

1. mTOR 경로와 노화의 연결
   • mTOR 경로는 세포의 성장, 대사 및 생존에 중요한 역할을 하며, 이 경로의 조절은 세포의 노화 과정에 중대한 영향을 미칠 수 있음
   • 이 경로의 억제는 노화 과정을 재프로그래밍하는 키가 될 수 있음
2. 생쥐 모델에서의 증거
   • 생쥐 모델을 사용한 연구에서의 치료가 노화 관련 바이오마커와 기능에 긍정적인 영향을 미치는 것이 관찰

수명 연장에 미치는 영향

다양한 계통과 유전적 배경을 가진 수컷 및 암컷 마우스에서 최대 및 중간 수명을 일관되게 연장한다는 사실은 이 약물이 노화 과정에 미치는 광범위한 영향을 시사합니다.

1. 다양한 유전적 배경에 대한 효과
   • 유전적으로 다양한 배경을 가진 마우스에서 수명을 연장
   • 특정 유전적 변이에만 효과가 있는 것이 아니라, 더 광범위한 생물학적 과정에 영향 있음
2. 성별에 대한 효과
   • 수컷 및 암컷 모두에서 수명을 연장
   • 성별에 따른 생물학적 차이에도 불구하고 수명 연장 효과가 일관되게 나타난다는 것을 의미
3. 최대 및 중간 수명 연장
   • 생쥐의 최대 수명(가장 오래 사는 개체들의 수명)뿐만 아니라
   • 중간 수명(전체 집단의 평균 수명)도 연장함
   • 전반적인 건강과 장수에 긍정적인 영향을 미친다는 것을 나타냄

암과 종양

이 약물은 원래 면역 억제제로 개발되었지만, 연구를 통해 그것이 암과 종양에 대한 효과적인 예방 및 치료제가 될 수 있음이 밝혀졌으며, 이후 면역효과와 관련하여 암과 종양의 치료제로 사용되었음으로 이에 대한 여러 연구는 노화와 관련이 많습니다.

1. 암 병변 발병률 감소mTORC1 경로의 구성 단백질인 mTORC1 키나아제를 억제하여 mTORC1 경로를 억제합니다. mTORC1 경로가 억제되면 세포의 성장과 분열이 억제되어 암 병변의 발병률이 감소합니다.
2. 전암 상태 억제전암 상태는 암으로 발전할 수 있는 비정상적인 세포 상태
   • mTOR 경로의 활성화는 전암 상태 세포의 성장과 분열을 촉진하고, 세포 사멸을 억제
   • 전암 상태 세포의 상피-간엽 전이(EMT)를 억제
   • 전암 상태 세포는 침윤성과 전이성을 획득 → EMT를 억제함으로써 전암 상태 세포의 침윤성과 전이성을 감소
3. 암의 중증도 감소암세포는 주변 조직으로 침윤하고 혈액 또는 림프계를 통해 다른 장기로 전이 되므로 이러한 암세포의 확산과 전이는 암의 중증도를 높이고 치료를 어렵게 만듭니다.
   • 암세포의 확산과 전이를 제한함으로써 이루어짐
     • mTOR 경로를 억제하여 암세포의 성장과 분열을 억제
     • 암세포의 이동과 침윤을 억제
     • 혈관신생을 억제하여 암세포가 새로운 혈관을 형성하고 성장하는 것을 방해
4. 항종양 효과면역 조절 세포인 T 세포의 활성을 증가시키고, 종양 세포를 죽이는 자연 살상 세포(NK 세포)의 활성을 또한 증가시킵니다. 그리고 종양 미세환경에서 면역 억제적인 세포인 조절성 T 세포(Treg 세포)의 활성을 감소시킵니다.
   • 혈관신생 억제 혈관신생을 억제하여 종양이 새로운 혈관을 형성하고 성장하는 것을 방해
   • 항종양 효과가 확인된 암 종류
     • 유방암
     • 폐암
     • 대장암
     • 췌장암
     • 신장암
     • 난소암
     • 혈액암 등
   • 항종양 효과를 높이기 위한 병용 요법
     • 다른 항암제를 병용하면 항종양 효과를 높일 수 있음
       • 항암제인 도세탁셀을 병용하면 폐암과 유방암에서 항종양 효과가 증가
     • 면역 치료제를 병용하면 항종양 효과를 높일 수 있음
       • 면역 치료제인 PD-1 항체를 병용하면 흑색종과 폐암에서 항종양 효과가 증가

면역 체계 변화

이 단백질의 시작은 면역 억제제로 개발되었지만, 다양한 면역 체계 변화를 일으키는 것으로 나타났습니다. 이러한 변화는 광범위한 분야를 아우르며, 다음과 같습니다.

1. 혈장 면역글로불린 농도 변화
   • 혈장 내 면역글로불린(Ig)의 농도를 조절
   • 면역글로불린은 항체로서, 면역 체계가 병원체를 인식하고 제거
   • 혈장 내 IgG, IgA, IgM의 농도를 감소시키는 것으로 나타났음
2. T 세포 하위 집단에 대한 영향
   • 특히 T 세포의 특정 하위 집단에 영향
   • 조절성 T 세포(Treg 세포)의 활성을 증가시키고, Th1 세포와 Th17 세포의 활성을 감소
3. 면역 반응 및 조절
   • 자가면역 질환에서 면역 반응을 억제
   • 암에서 면역 반응을 활성화
4. 면역 체계의 노화 억제
   • 면역 세포의 노화 억제
   • 면역 세포의 기능 개선
   • 염증 반응 억제
5. 면역 체계의 재조정
   • 알레르기에서 알레르기 반응을 억제하고, 감염에서 감염에 대한 면역 반응을 활성화

신경행동 변화

신경행동 기능에 미치는 영향은 흥미로운 연구 주제입니다. 이 약물은 다음과 같은 방식으로 생쥐의 신경행동 변화에 영향을 미칠 수 있습니다

1. 운동 활동 향상
   • 생쥐의 운동 활동을 증가시킬 수 있음이 밝혀짐
   • 노화와 관련된 운동능력 감소를 완화하는 데 도움이 될 수 있음
2. 학습 및 기억 능력 개선
   • 학습과 기억력을 개선하는 데 도움이 될 수 있다고 보고되었음
   • 뇌의 신경가소성 및 신경세포 생성에 미치는 영향과 관련이 있을 수 있음
3. 신경보호 효과
   • 신경세포를 보호하고 신경퇴행성 질환의 진행을 늦출 수 있는 잠재력이 있음
   • 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질환과 관련된 연구 진행 중임
4. 스트레스 반응 조절
   • 스트레스 반응 및 뇌의 스트레스 관련 신경회로를 조절
   • 불안, 우울증 및 기타 정신건강 문제에 효과 적일수 있음
5. 신경 가소성 개선
   • 신경 가소성을 증진
   • 학습 및 기억력 개선에 중요한 역할을 합니다.

대사 변화

대사 변화에 미치는 영향은 복잡하며 그로 인해 다양한 결과가 나타납니다.

1. 대사율
   • 산소 소비량과 같은 대사율 관련 매개변수에 영향을 줌
   • 그러나 이러한 효과는 연구에 따라 일관성이 없는 경우가 다수
2. 체질량 및 체지방
   • 체중, 체지방, 그리고 제지방량과 같은 체질량 관련 매개변수에 영향
3. 장기 크기 및 기능
   • 심장 크기와 무게, 갑상샘 기능, 신장 및 간의 기능 등 장기의 크기와 기능에 영향
   • 에너지 대사 과정에 영향을 미칠 수 있음
   • 세포의 에너지 생성 및 소비 패턴에 변화를 불러올 수 있음
4. 호르몬 및 신호전달 경로 조절
   • 인슐린 및 기타 호르몬 신호전달 경로에 영향
   • 이는 대사 과정에 중대한 영향을 미칠 수 있음

병리학적 변화

이 향생제는 다양한 장기에서 발생하는 노화 관련 병리학적 변화에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 구체적으로 다음과 같은 장기들에서 효과가 연구되었습니다

1. 뇌
   • 뇌의 노화와 관련된 병리학적 변화에 영향을
   • 성인 해마에서의 신경 발생 감소 또는 단백질 축적과 같은 변화에 대한 영향이 있을수 있음
2. 심장
   • 심장 크기 및 무게, 심장 근육의 섬유화, 판막 비후 등 노화와 관련된 심장의 구조적 변화에 영향
   • 노화된 심장의 병리학적 변화를 개선
3. 간
   • 간에서 문맥주위 섬유증, 지방증 및 미세육아종 발생 등의 변화에 영향
   • 간의 노화 관련 병리학적 변화에 대한 가능한 치료법을 제시
4. 신장
   • 사구체경화증, 세뇨관 상피 세포의 변화 등 신장의 노화 관련 변화 영향
   • 신장의 노화 과정을 늦추거나 일부 병리학적 변화를 개선할 수 있는지에 대한 연구가 진행 중
5. 생식 기관
   • 남성 생식 기관의 고환 변성 및 여성 생식 기관의 자궁내막 증식과 같은 노화 관련 변화에 영향

유전자 발현

라파마이신(rapamycin) 치료에 의한 유전자 발현 변화를 조사한 연구들은 다양한 생물학적 경로에 영향을 미칠 수 있음을 보여줍니다. 이러한 연구들은 주로 마우스의 간 조직에서 수행되었으며, 여기서 라파마이신(rapamycin) 치료에 의해 발현이 변화하는 유전자들이 확인되었습니다.

1. 성별에 따른 차이
   • 라파마이신(rapamycin)에 의해 유도된 유전자 발현의 변화는 남성보다 여성에서 더 큼
   • 여성에서는 수천 개의 유전자가 상향 또는 하향 조절되는 반면, 남성에서는 상대적으로 적은 수의 유전자 변화가 관찰 됨
2. 경로 변화
   • 라파마이신(rapamycin) 치료에 의해 영향을 받는 주요 경로 중 일부는 미토콘드리아 기능과 단백질 분해와 관련이 있음
   • 에너지 대사 및 단백질 대사에 대한 핵심역할 시사
3. 유비퀴틴화 경로
   • 유비퀴틴화는 라파마이신(rapamycin) 치료 그룹에서 두드러진 변화를 보이는 주요 경로 중 하나
   • 유비퀴틴화는 단백질 분해와 관련된 중요한 과정으로, 세포 내 단백질 품질 관리에 영향을 미칠 수 있음을 나타냄
4. 식이 제한과의 비교
   • 라파마이신(rapamycin)이 식이 제한이 다른 유전자 발현 변화를 유발하며, 두 치료법의 결합이 추가적인 유전자 발현 변화를 일으킬 수 있음을 발견

실사용

이식 거부 예방, 관상동맥, 혈관등 다양한 의료 분야에서 중요한 역할을 하는 약물로 실제 사용범위가 넖고 쓰임새가 많은 약물 입니다.

이식 거부 예방

• 장점은 칼시뉴린 억제제에 비해 신장에 덜 독성을 가지는 것으로 알려져 있음
• 이식된 신장에서 용혈-요독 증후군의 재발 가능성이 낮아집
• 2008년에 FDA에서는 신장 기능 저하 위험에 대한 경고를 발표
• 2009년에는 간 이식 환자의 사망률 증가와 관련된 경고도 발표되었음
• 2019년 연구에서 폐 이식 수혜자를 대상으로 와 타크로리무스의 조합을 사용했을 때 장기 생존율이 향상되었다는 결과가 나타났음

림프관 평활근종증 (LAM) 치료

• 2015년 LAM 치료에 사용하기 위해 승인 했어며, 이는 LAM 치료를 위해 승인된 최초의 약물
• 89명의 환자를 대상으로 한 연구에서 치료와 위약을 비교했고 여러 부작용이 보고되었으나, 신장 이식 환자에서는 심각한 부작용이 관찰되었음

관상동맥 스텐트 코팅

• 관상동맥의 재협착을 예방하기 위해 스텐트 코팅에 사용
• 관상동맥 중재술 후에 재협착률을 낮추는 데 도움이 됨
• 대규모 임상 연구에서 방출 스텐트 사용 시 베어메탈 스텐트에 비해 재협착률이 낮아짐을 보여줌

혈관 기형 치료

• 신규 치료법으로는 혈관 기형 치료에 사용되며, 이는 비교적 새로운 의학적 치료법
• 혈관 기형의 통증 감소, 응고 수준 향상, 림프관 성장 지연 등이 관찰되었음

혈관섬유종 치료

• TSC와 관련된 치료에는 결절성 경화증 복합체(TSC)를 동반한 혈관섬유종의 국소 치료제로 사용됨
• 2022년 4월에 혈관섬유종 치료용으로 FDA의 승인을 받음

라파마이신(rapamycin) 다양한 부작용

일반적인 부작용

1. 신장 이식 환자
   • 가장 흔한 부작용으로 말초 부종, 고콜레스테롤혈증, 복통, 두통, 메스꺼움, 설사, 통증, 변비, 고중성지방혈증, 고혈압, 크레아티닌 증가, 발열, 요로 감염, 빈혈, 관절통 및 혈소판 감소증
2. 림프관평활근종증(LAM)
   • 주요 부작용으로 말초 부종, 고콜레스테롤혈증, 복통, 두통, 메스꺼움, 설사, 흉통, 구내염, 비인두염, 여드름, 상부 호흡기 감염, 현기증, 근육통

특정 체계에 대한 부작용

• 몸 전체 패혈증, 림프류, 대상포진 및 단순포진 감염 등.
• 심혈관 정맥혈전색전증(폐색전증 및 심정맥혈전증), 빠른 심박수 등.
• 소화기 구염 등.
• 혈액학/림프계 혈전성 혈소판 감소성 자반증/용혈성 요독 증후군(TTP/HUS), 백혈구 감소증 등.
• 대사 비정상적인 치유, 젖산탈수소효소(LDH) 증가, 저칼륨혈증, 당뇨병 등.
• 근골격계 뼈 괴사 등.
• 호흡기 폐렴, 비출혈 등.
• 피부 흑색종, 편평세포암종, 기저세포암종 등.
• 비뇨생식기 신우신염, 난소낭종, 월경장애(무월경, 월경과다) 등.

당뇨병과 유사한 증상

• mTORC1 억제는 당뇨병과 유사한 증상을 유발할 수 있음
• 포도당 내성 감소와 인슐린 무감각을 포함
• 제2형 당뇨병의 위험을 증가시킬 수 있음

폐 독성

• 특히 폐 이식 환자에서 간질성 폐렴의 발생 위험이 있음

면역 체계의 효율성 저하

• 장기 이식시 이를 사용하면 감염 위험이 커져 사망률이 증가

암 위험

• 햇빛이나 자외선 노출로 인한 피부암 및 림프종 발생 위험을 증가

손상된 상처 치유

• 특히 비만인 경우에는 복용으로 상처 치유가 손상되거나 지연될 수 있음

역노화에 가장 가까운 후보

노화와 관련되 여러 후보 물질이 있으며 그 중 가장 가까운 것이 라파마이신 이며 항균, 항진균, 면역억제 효과가 있는 약물입니다. 처음에는 토양에서 발견된 세균인 스트렙토마이세스(S. hygroscopicus)로부터 추출되었습니다. 이 약물의 시작은 장기 이식 환자의 거부 반응을 억제하기 위해 사용되었습니다.

mTOR(mammalian target of rapamycin) 경로를 억제함으로써 작용하며, 이는 노화 방지 및 수명 연장과 관련이 있으며 이러한 효과를 인간에게 적용하기 전에는 추가적인 연구와 임상 시험이 필요합니다. 다만 부작용과 안전성에 대해서도 주의를 기울여야 합니다. 면역 억제제로서 감염 위험을 증가시킬 수 있으며, 다른 장기에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

라파마이신의 발견과 개발에 기여한 주요 인물

• Stanley Skoryna METEI의 주요 조직자이자 지도자
• Georges Nogrady METEI의 세균학자이자 토양 샘플 수집자
• Surendra Sehgal Ayerst Research Laboratories의 연구원이자 라파마이신의 분리 및 특성화를 담당
• Claude Vézina 몬트리올 대학의 세균학자이자 라파마이신의 분리 및 명명에 관한 Sehgal과의 공동 저자

이스터 섬과 라파누이족

• 이스터 섬은 칠레령이며 태평양 남동부에 위치하고 있습니다.
• 섬의 원주민은 라파누이족입니다.
• 라파누이족은 오랜 역사와 독특한 문화를 지닌 폴리네시아 민족입니다.
• 라파누이족은 METEI 탐험으로 인해 부정적인 영향을 받았지만, 최근 몇 년 동안 그들의 권리를 회복하기 위한 노력을 기울이고 있습니다.

💡 참고문헌(References)

1. 『Rapamycin, the only drug that has been consistently demonstrated to increase mammalian longevity. An update』, Zelton Dave Sharp
2. 『“Drug Approval Package: Rapamune (Sirolimus) NDA# 021083”』,U.S. Food and Drug Administration (FDA)