저온 환경이 수명을 연장하고 질병을 예방하는 4가지 이유는

저온 환경은 수명을 연장하는 명백한 메커니즘중 하나입니다. 노화의 원인중 하나로 지목되고 있는 단백질 응집은 저온상태 유지로 인해 PA28γ(유도 프로테아좀)을 선택적으로 유도 한다는 사실이 밝혀 졌습니다. 이는 추위로 인한 장수 필요 단박질 분해의 연령 관련 결핍을 개선합니다.

또한 이 저온 유지는 헌팅전병 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 노화질병에 특히 효과적인 것으로 나타났습니다.

이유 4가지

1. 신진대사 감소

2. 면역 체계 강화

3. 세포 응집 감소

4. 단백질 응집 감소

저온 환경이 수명과 질병에 미치는 영향

1. 수명 증가 효과

   • 생물학적 실험: 일부 실험 모델, 특히 선충(C. elegans)과 같은 모델 생물에서는 저온 환경이 수명을 연장시킬 수 있음이 밝혀졌습니다.  이는 신진대사를 느리게 하고, 산화 스트레스를 줄이며, DNA 손상의 복구를 촉진하는 것으로 추정됩니다.

   • 인간에 대한 영향: 인간에 대한 직접적인 연구는 제한적이지만, 신진대사와 관련된 호르몬 활동에 영향을 미쳐 건강에 긍정적인 효과를 줄 수 있다는 가설이 제시되고 있습니다.

2. 질병 예방 및 관리

   • 신경퇴행성 질환: 특정 신경퇴행성 질환과 관련된 단백질 응집을 감소시킬 수 있습니다. 예를 들어, 헌팅턴병과 ALS(루게릭병) 모델에서 저온이 돌연변이 단백질의 응집 및 세포 사멸을 감소시키는 것으로 관찰되었습니다.

   • 프로테아좀 활성 촉진: 특히 PA28γ-프로테아좀의 활성을 촉진시켜 단백질 분해를 향상시키고, 이는 다시 질병 관련 단백질의 응집을 감소시킬 수 있습니다.

3. 신진대사 및 면역 시스템

   • 신진대사 조절: 신체의 에너지 소비를 증가시켜 신진대사를 활성화할 수 있습니다. 이는 체중 조절 및 당뇨병과 같은 대사성 질환의 관리에 도움을 줄 수 있습니다.

   • 면역 반응: 일부 연구에서는 면역 반응을 강화시킬 수 있음을 시사합니다. 하지만, 이는 상황에 따라 다를 수 있으며, 지나친 추위 노출은 면역 체계를 약화시킬 수도 있습니다.

4. 스트레스 반응과 저항성

   • 스트레스 저항성 증가: 저온 노출은 세포의 스트레스 저항성을 증가시킬 수 있으며, 이는 장기적으로 세포의 안정성과 기능 유지에 도움을 줄 수 있습니다.

저온과 수명의 관계

극저온은 인간 및 생물에게 해롭지만 적당한 체온을 유지하는 것은 생물체에게 유익한 영향이 있습니다. 또한 저온과 수명에 대한 이해는 다양한 질병을 예방하는 새로운 치료적 접근법으로 이어질 수 있습니다. 이는 노화 및 연령 관련 질병에 영향을 미치는 프로테아좀 조절에서 중요한 역할 밝힐 수 있습니다.

환경 요인으로 인한 편차와 연령 증가에 따른 병태생리학(질병 감수성)의 증가를 나타내는 곡선입니다. 추위에 노출되면 곡선 아래의 편차에 영향을 미쳐 나이가 들수록 병태생리학이 감소할 수 있습니다. 출처: Flouris et al.

수명 연장의 관계

변온동물과 항온동물 모두의 수명을 연장시킵니다.

• C. elegans 벌레는 저온(15°C)에서 수명이 연장되고, 따뜻한 온도에서는 수명이 단축

• 설치류에서도 체온이 약간 감소하면 수명이 연장됩니다.

• 인간의 체온은 산업 혁명 이후 10년마다 0.03°C씩 단조롭게 감소했으며, 이는 지난 160년 동안 인간 수명의 점진적인 증가와 잠재적인 연관성을 제공

생물학적 영향

화학 반응과 신진대사 속도 감소 이상의 복잡한 생물학적 과정을 포함

• 낮은 온도를 감지하는 TRPA-1 채널은 수명 연장에 중요한 역할

• 단백질 항상성을 유지하는 샤페론을 유도

프로테아좀 활성

• 프로테아좀은 손상되거나 잘못 접힌 단백질을 분해하여 노화 및 질병을 예방

• 저온 상태는 PA28γ/PSME3를 활성화시켜 프로테아좀의 특정 활동을 촉진한다는 것을 보여 줌

• 이 활성화는 헌팅턴병과 ALS 같은 질병 관련 단백질 응집을 방지하는 데 도움

저온 환경이 수명을 연장하고 질병을 예방하는 이유

1. 트립신 유사 프로테아좀 활성이 급격히 증가

PSME-3 단백질 수준이 증가하고, PSME-3는 트립신 유사 프로테아좀 활성에 필수적입니다.

• 트립신 유사 프로테아좀 활성은 단백질 분해에 중요한 역할

• 수명을 연장하는 것으로 알려져 있는 이유는 부분적으로 저온에 의해 유도되는 트립신 유사 프로테아좀 활성의 증가 때문일 수 있음

• 저온 유발 트립신 유사 활성

  • 선충을 15°C에 노출시키면 트립신 유사 프로테아좀 활성이 급격히 증가

  • 이러한 증가는 불임 벌레뿐만 아니라 야생형 벌레에서도 관찰

  • 트립신 유사 프로테아좀 활성은 카스파제 유사 및 키모트립신 유사 활성에는 영향을 미치지 않음

• PSME-3 단백질 수준의 증가

  • 저온에 노출되면 PSME-3 단백질 수준이 증가

  • 이러한 증가는 PSME-3 mRNA 수준의 상향 조절과 관련이 있음

• PSME-3의 역할

  • PSME-3는 트립신 유사 프로테아좀 활성에 필수적입니다.

  • PSME-3의 녹다운은 저온에서 트립신 유사 활성을 감소시킵니다.

  • PSME-3의 과발현은 15°C에서 트립신 유사 활성을 추가로 증가시킵니다.

2. 저온에서 PA28γ/PSME-3의 녹다운

PA28γ/PSME-3는 저온 유발 수명에 특히 중요하며, 다양한 조직에서 장수 역할을 합니다. 적당한 저온은 유리하고 수명을 연장할 수 있지만, 극도로 낮은 온도는 해롭습니다. TRPA-1 채널은 PSME-3의 상류에서 작용하며, 저온에서 수명 연장 효과에 필요합니다.

• PA28γ/PSME-3의 중요성

  • PA28γ/PSME-3는 저온 유발 수명기여

  • 저온에서 PA28γ/PSME-3의 녹다운은 수명을 단축

  • 더 높은 온도(20°C 또는 25°C)에서는 PA28γ/PSME-3의 녹다운이 수명에 영향을 미치지 않음

• 다른 온도에서의 26S 프로테아좀의 역할

  • 26S 프로테아좀은 다양한 온도에서 생존에 필수적

  • 26S 프로테아좀 활성자인 RPN-6.1의 녹다운은 모든 테스트된 온도에서 수명을 단축

• 조직 특이적 영향

  • PSME-3는 다양한 조직에서 장수 역할

  • PSME-3의 조직 특이적 녹다운(생식선, 뉴런, 장, 근육)은 모두 저온 유발 수명을 단축

• 온도에 따른 PA28γ/PSME-3의 영향

  • 적당한 저온(15°C)은 유리하고 수명을 연장

  • 극도로 낮은 온도는 해롭다

  • PA28γ/PSME-3의 과발현은 표준 및 더 따뜻한 온도에서 수명을 단축시키지만, 15°C에서는 수명을 연장

• TRPA-1 채널과의 상호작용

  • TRPA-1 채널은 PSME-3의 상류에서 작용

  • TRPA-1 채널은 저온에서 수명 연장 효과에 필요

3. 질병 관련 단백질 응집을 감소

단백질 응집을 감소시키고, PA28γ/PSME-3는 저온 유발 단백질 분해에 중요한 역할을 합니다. PA28γ/PSME-3의 손실은 저온의 유익한 효과를 억제합니다.

• 단백질 응집 방지

  • 확장된 폴리글루타민(peptide polyQ)과 FUS P525L 같은 질병 관련 단백질 응집을 감소

  • 특히, 헌팅턴병 모델에서 사용되는 확장된 폴리Q 펩타이드의 응집과 신경 독성을 감소

• PA28γ/PSME-3의 역할

  • PA28γ/PSME-3의 활성화는 유비퀴틴 독립적인 방식으로 단백질 분해를 촉진하여 응집된 단백질을 효과적으로 제거

  • 이는 노화로 인한 유비퀴틴화 손실 및 26S 프로테아좀의 분해 감소로 인한 단백질 응집 문제를 완화

• 단백질 응집에 대한 저온의 효과

  • FUS P525L 및 TDP-43 M331V와 같은 다른 ALS 관련 돌연변이 단백질의 응집과 신경독성도 감소

  • 다양한 신경퇴행성 질환 모델에서 유익한 효과를 가질 수 있음을 시사

• PA28γ/PSME-3의 손실에 대한 효과

  • PA28γ/PSME-3의 녹다운은 저온 유발 분해를 감소시키고, 따라서 15°C에서 확장된 폴리Q 및 FUS P525L 응집을 증가

  • 이는 저온 유도된 PA28γ/PSME-3의 중요성을 강조하며, 이 단백질이 병리학적 응집을 감소시키는 데 중요한 역할을 함

• 운동성에 미치는 영향

  • PA28γ/PSME-3의 손실은 ALS 모델에서 관찰되는 신경 독성과 연관된 운동성 결손에 대한 저온의 유익한 효과를 억제

4. 인간 세포에서 PA28γ-프로테아좀을 유도

36°C은 인간 세포에서 트립신 유사 프로테아좀 활성을 증가시킵니다. TRPA1 채널과 PSME3는 이러한 증가에 관여합니다. 인간 세포와 선충 C. elegans 간의 프로테아좀 활성 반응에는 차이가 있습니다.

• 차가운 온도와 인간 세포의 반응

  • 인간 세포를 37°C에서 36°C로 24시간 동안 이동시키면 트립신 유사 프로테아좀 활성이 증가합니다.

  • 36°C에서 다른 두 가지 프로테아좀 활성은 크게 변하지 않습니다.

  • 35°C로 온도를 더 낮추면 트립신 유사 활성과 카스파제 유사 활성이 감소합니다.

• TRPA1 채널의 역할

  • TRPA1은 저온 민감성 채널입니다.

  • TRPA1의 녹다운 또는 차단은 저온에 의해 유도된 트립신 유사 활성을 감소

• PSME3의 역할

  • PSME3는 프로테아좀 서브유닛입니다.

  • 36°C에서 PSME3의 전사체와 단백질 수준이 증가

  • PSME3의 증가는 트립신 유사 활성의 상승과 관련이 있음

  • PSME3의 녹다운은 트립신 유사 활성의 증가를 방지

  • PSME3의 과발현은 트립신 유사 활성을 증가

• C. elegans와의 비교

  • 인간 세포와 선충 C. elegans 간의 프로테아좀 활성 반응에는 차이가 있음

  • 인간 세포에서는 PSME3의 과발현이 표준 온도에서도 트립신 유사 활성을 유도합니다.

5. 인간 질병 관련 단백질을 분해

간단히 정리하면, 저온은 돌연변이 FUS P525L과 HTT 단백질의 분해를 촉진합니다. PSME3는 핵에서 돌연변이 FUS P525L의 저온 유발 분해를 우선적으로 촉진합니다.

• PA28γ/PSME3의 세포내 위치

  • PA28γ/PSME3는 주로 핵에 위치하지만, 세포 유형과 조건에 따라 세포질에서도 발견

  • C. elegans와 인간 세포 모두에서 PSME3의 분포가 다양함을 관찰

• 질병 관련 단백질의 위치

  • TDP-43과 FUS는 주로 핵에 있지만, 특정 ALS 돌연변이는 세포질 위치를 증가

  • 돌연변이 FUS P525L은 핵과 세포질 모두에 위치하며, 저온이 이들 단백질의 세포내 분포를 변화시키지 않음

• 핵 수출 억제 실험

  • 핵 내 돌연변이 FUS P525L의 축적을 유도하기 위해 핵 수출 억제제인 렙토마이신 B를 사용

  • 이러한 처리는 저온에서 돌연변이 FUS P525L의 분해를 증가시켰지만, 정상 온도에서는 그렇지 않았음

• PSME3의 역할

  • PSME3는 핵에서 돌연변이 FUS P525L의 저온 유발 분해를 우선적으로 촉진

  • 이는 세포질에서 FUS의 응집을 감소시키는 과정

• HTT 단백질의 처리

  • 돌연변이 HTT는 주로 세포질에 위치하며, 렙토마이신 B 처리는 저온 유발 분해를 더 이상 증가시키지 않음

  • 이는 저온이 이미 HTT 분해를 충분히 촉진하기 때문

결론

사람은 보통 추위에 약하다고 할 수 있습니다. 예로부터 춥게 살면 장수 한다는 것은 정설로 내려오고 있었으며 이는 과학적 근거가 명백하게 있는 사실임이 밝혀 졌습니다. 추우면 움츠려 들기 마련이고 활동위축이 되며 이는 비만등으로 나타 날 우려가 있습니다. 추위를 이겨내고 저항하는 것은 건강한 삶의 원천이 될 것입니다.