mTOR는 세포 성장, 분열, 대사를 조절하는 중요한 단백질 키나제입니다. 두 가지 복합체를 형성하며, 이들은 세포 생존, 단백질 합성, 자가포식 등에 관여합니다. 또한 암, 대사 장애, 신경 퇴행성 질환에 효과가 있으며 지속적인 연구가 진행되고 있습니다.
미래 항노화 재품으로 개발이 진행될 확률이 높은 단백질 종류로 그 효과와 이점은 분명하게 드러나 있는 면이 있습니다. 향후 우리 노화를 책임질 중요한 단백질에 대해 그 허와 실을 잘 파악하는 것은 현대에 가장 중요한 과재라 할 것 입니다.
mTOR (Mammalian target of rapamycin) 개요
기본 정의 및 기능
단백질들 구성
- ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated)
- DNA 손상 반응(DDR)에서 중요한 역할을 하는 키나제 단백질
- 이중 가닥 DNA 절단을 감지하고 세포 주기를 멈추고 복구 프로세스를 시작
- 유전자 돌연변이는 유전성 질병인 Ataxia-telangiectasia (AT)를 유발
- ATR (ATM and Rad3-Related)
- 또 다른 DDR 키나제 단백질
- 주로 단일 가닥 DNA 손상 및 복제 스트레스 감지
- 세포 주기를 멈추고 손상 복구를 촉진
- PRKDC (Protein Kinase, DNA-Activated, Catalytic Polypeptide)
- DNA 이중 가닥 절단 부위에서 DNA 말단을 재가공하는데 중요한 역할
- Ku 단백질과 함께 DNA 이중 가닥 절단 복구에 관여
- 유전자 돌연변이는 SCID (severe combined immunodeficiency)를 유발
- mTOR (Mammalian Target of Rapamycin)
- 세포 성장, 증식, 대사 조절에서 중요한 역할
- 영양소, 인슐린 신호에 의해 활성화됨
- 단백질 합성, 지방 합성, 세포골격 조절
- mTOR 억제제는 일부 암 치료에 사용됨
- SMG1 (Suppressor with Morphogenetic Effect on Genitalia)
- nonsense-mediated mRNA decay (NMD) 경로에서 중요한 역할
- 유효하지 않은 mRNA 분해 촉진
- 발달, 암 억제와 관련
- TRRAP (Transformation/Transcription Domain-Associated Protein)
- 전사 활성화 복합체의 구성 요소
- 전사 인자 결합과 RNA 중합효소 II 모집에 관여
- 암, 심혈관 질환과 관련
복합체
- mTORC1의 역할
- 세포 성장, 세포 증식, 세포 운동성, 세포 생존 등을 조절합니다.
- 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체와 관련이 있습니다.
- 전사 및 자가포식, 단백질 합성에 중요한 역할을 합니다.
- mTORC2의 역할
- 액틴 세포골격의 제어 및 유지와 관련이 있습니다.
- 인슐린 수용체와 관련된 기능을 가지고 있습니다.
간략하게 이해 하기
역사
- 1960년 ~
- 이스터 섬에서 치료 가능성이 있는 식물과 토양의 천연 제품을 식별하는 연구가 시작
- 1972년
- 라파마이신 발견 : Suren Sehgal이 토양 박테리아 Streptomyces hygroscopicus에서 라파마이신을 발견하고 정제
- 강력한 항진균 활성을 가진 것으로 보고
- 1980년대
- 면역 억제 및 항암 활성 발견: Wyeth-Ayerst가 Sehgal의 연구를 통해 라파마이신이 면역 억제 및 세포 증식 억제 항암 활성을 가진 것으로 나타남
- 1991년
- TOR1과 TOR2의 발견: 효모 연구에서 TOR1과 TOR2 유전자를 확인(Michael N. Hall과 동료)
- 1994년
- mTOR 단백질 발견: FKBP12-라파마이신과 직접 상호작용하는 단백질을 발견(Stuart L. Schreiber, Solomon H. Snyder의 연구)
- 2009년 ~ 현재
- 유전자 명명 변경: HUGO 유전자 명명 위원회(HGNC)가 FRAP1 유전자 이름을 mTOR로 공식 변경
- mTOR 경로의 약물 표적으로서의 잠재력이 더욱 연구되고 있음
구성 및 특징
세포 내에서 두 가지 서로 다른 복합체, 즉 mTORC1과 mTORC2로 존재합니다. 그리고 이러한 복합체들은 세포의 성장, 생존, 대사 및 조직 구조에에 핵심 역할을 하며, 이들의 조절은 다양한 질병 상태와 밀접하게 연관되어 있습니다. 라파마이신과 같은 약물은 이러한 복합체를 표적으로 하여, 세포의 기능을 조절하는 새로운 치료 방법을 제공합니다
| 복합체 | 구성 | 기능 | 라파이마신과의 관계 |
| mTORC1 | • mLST8 • PRAS40 • DEPTOR | • 단백질 합성 조절 • 영양분/에너지/산화환원 상태 감지 • 세포 성장 및 대사 조절 | • 세포 성장 및 대사를 조절 |
| mTORC2 | • mSIN1 • Protor | • 세포 생존 • 대사 조절 • 액틴 세포골격 조절 • Akt 및 PKCα 인산화 | • 특정 세포 유형에서 mTORC2를 억제 |
복합체 1(mTORC1)
- 구성
- 기능
- 단백질 합성 조절
- 영양분/에너지/산화환원 상태 감지
- 세포 성장 및 대사 조절
- 활성화 메커니즘
- 아미노산, 특정 포스파티드산, 인슐린, 성장 인자 등의 존재하에 활성화
- 위치
- 리소좀 표면의 Ragulator-Rag 복합체에 국한되어 활성화
- 라파마이신에 의한 억제
- mTORC1을 표적으로 하여, 세포 성장 및 대사를 조절하는 중요한 경로를 억제
수명과 노화의 중심 조절자
수명과 노화에서의 역할
TOR은 세포의 성장, 증식, 대사 등을 조절하는 핵심 요소로(단백질) 활성이 증가하면 세포의 성장과 증식이 촉진되지만, 수명이 단축되는 것으로 밝혀져 있습니다.
척추동물에서의 연구 결과
- 쥐: TOR의 약리학적 억제는 수명을 연장
- mTORC1 활성 감소: 특정 유전자 변이로 인해 mTORC1의 활성이 감소하면 수명이 연장
식이 제한으로 수명연장
TOR은 세포의 성장, 증식, 대사 등을 조절하는 핵심 요소로(단백질) 활성이 증가하면 세포의 성장과 증식이 촉진되지만, 수명이 단축되는 것으로 밝혀져 있습니다.
식이 제한에서의 역할
- 영양 센서로서 중요한 역할
- 인슐린/인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-I) 신호 전달(IIS) 네트워크와 같은 영양 감지 경로 유도로 수명 연장
식이 제한(DR)과의 역학관계
- 경로의 억제를 통해 식이 제한(DR)
- DR은 총 칼로리 섭취량 감소(CR) 또는 특정 영양소의 제한
- CR의 수명 연장 효과
- mTORC1이 억제되는 조건에서는 수명을 더 이상 연장하지 못함
식이 제한의 복잡성
- 라파마이신과 같은 mTOR 억제제는 CR의 수명 연장 효과를 강화
- 라파마이신은 mTORC1의 일부 기질을 불완전하게 억제
- mTOR 억제와 CR이 수명에 미치는 영향이 다를 수 있음
단백질 제한과 아미노산
- 단백질 제한(PR)은 수명과 건강 기간을 연장
- 메티오닌이나 트립토판과 같은 단일 아미노산의 감소가 중요
- 아미노산 불균형은 mTORC1 활성과 관련이 있음
뛰어난 아미노산 센서로 작동
이들은 세포 및 유기체 에너지를 조절하는 데 있어 아미노산 가용성을 높이는 핵심 센서입니다. 이는 노화된 세포에서의 조절 장애와 관련이 있을 수 있습니다.
노화와 관련성
- 새로 발견된 mTOR 조절 물질(예:Sestrin2)의 변경이 노화에 영향을 미칠 수 있으며, 이들의 수명과 노화 관련 병리에 대한 정확한 영향은 아직 확립되지 않았음
음식 섭취 및 글로벌 에너지 항상성의 조절자
이 단백질은 세포 수준과 전체 유기체 수준에서 중앙 대사 조절자로서의 역할을 하지만, 이러한 기능과 수명, 건강 기간 및 노화 사이의 정확한 관계는 안타깝게도 아직 완전히 이해되지 않았습니다.
음식 섭취와의 역할
- 중기저 시상하부(MBH)의 뉴런에서 이들의 활동은 음식 섭취에 의해 유도 되고 단식에 의해 억제
- 시상하부 에너지 균형 조절에 중추적인 역할
에너지 균형 조절
- 포도당 대사 조절에 기여
에너지 소비의 통합 촉진
- 아구티 관련 단백질(AGRP) 뉴런의 mTORC1은 음식 관련 신호와 적응 에너지 소비의 통합을 촉진
- 전신 에너지 항상성을 조절하는 역할을 뒷받침
항상성 조절
- 유기체 수준에서의 감각적 음식 인식 및 음식 섭취 행동 조절과 관련
비만 예방 및 포도당 대사 개선
- DEPTOR의 과발현은 고지방식으로 인한 비만을 예방하고 포도당 대사를 개선
- 두 복합체의 활동을 억제
간 및 지방조직의 전신 대사에 영향
- 간 및 지방 조직의 mTORC1 경로 변경은 전신 대사에 영향을 미침
- PGC-1α와 FGF21을 통해 미토콘드리아 생물 발생 및 지질 대사에 영향
9가지 노화 원인에 대한 대안
비정상적인 mTOR 신호는 노화와 관련된 여러 조절 장애를 조율할 수 있으며, 이러한 장애를 살펴보는 것이 노화 연구와 치료 전략 개발에 중요한 정보를 제공합니다.
- 게놈 불안정성
- DNA 손상 응답과 복구 메커니즘에 영향
- 게놈 불안정성과 연관
- 텔로미어 마모
- 활성화가 되면 세포 분열을 촉진하고, 이는 텔로미어의 길이를 단축
- 후성유전학적 변화
- DNA 메틸화, 히스톤 변형, 크로마틴 구조의 변화 등을 포함
- 유전자 발현을 조절하고, 세포의 운명과 기능을 결정
- 단백질 항상성 상실
- 단백질 합성과 분해를 조절하며, 노화와 관련된 단백질 항상성 상실에 영향
- 영양소 감지 조절 완화
- 영양소 감지와 대사 조절에 핵심적인 역할
- 미토콘드리아 기능 장애
- 미토콘드리아 기능과 생물 발생에 영향을 미쳐 노화 과정에서 미토콘드리아 기능 장애가 발생 방지
- 세포 노화
- 활성화는 세포 노화를 촉진할 수 있음
- 줄기 세포 고갈
- 줄기 세포의 유지와 기능에 영향
- 변화된 세포 간 의사소통
- 세포 간 신호 전달에 영향을 미처 노화 과정에서 세포 간 의사소통의 변화를 꾀함
단백질 합성을 자극하고, 자가포식을 억제
잘못 접히거나 응집된 단백질의 축적은 알츠하이머병, 파킨슨병 등과 같은 연령 관련 질병의 발병과 관련이 있습니다. 단백질 항상성은 단백질 합성, 제거, 그리고 품질 관리 메커니즘을 통해 유지됩니다.
단백질 항상성에서의 역할
- S6K 및 4E-BP와 같은 효과기를 통해 단백질 합성을 촉진
단백질 분해
- 프로테아솜 활성을 조절하여 단백질 분해를 억제
- 억제가 되면 유비퀴틴화를 강화하고 프로테아솜에 의한 단백질 분해를 증가
미토콘드리아 기능 조절
미토콘드리아 기능 장애는 노화 세포의 주요 특징 중 하나입니다. 미토콘드리아 기능의 변화는 노화 과정과 비선형적으로 연관될 수 있으며, 중년기에 증가한 후 노년기에 감소하는 경향이 있습니다.
미토콘드리아와의 관계
- 미토콘드리아 생물의 발생, 기능 및 역학을 조절
- 미토콘드리아 관련 mRNA의 번역을 자극
- 핵으로 코딩된 미토콘드리아 유전자의 전사를 조절
미토콘드리아에서의 역할
- 이들의 억제는 미토콘드리아 막 전위, ATP 생산 및 칼슘 흡수의 증가와 관련
오토파지에서의 역할
- 오토파지는 손상된 미토콘드리아의 재활용 및 제거를 담당하는 자가포식 과정
- 오토파지를 억제하며, 이는 미토콘드리아 기능과 노화 과정에 영향
미토콘드리아에서 노화와의 상호작용
- mTOR 경로는 노화 세포의 미토콘드리아 기능 장애와 밀접하게 연관되어 있습니다.
- 노화 과정에서 mTOR의 정확한 역할과 그것이 노화 표현형 및 다른 노화 특징과 어떻게 상호작용하는지에 대한 추가 연구가 필요합니다.
세포 노화방지에 핵심 역할
세포 노화는 영구적인 세포 주기 정지, 세포 크기 및 미토콘드리아 질량 증가, 미토콘드리아 기능 장애, 다성분 노화 관련 분비 표현형(SASP)의 발현 등을 특징으로 합니다. 세포 노화는 다양한 스트레스와 신호에 의해 유도될 수 있으며, 상황에 따라 유익하거나 해로울 수 있습니다.
- 세포 노화에서의 역할
- 세포 노화 과정에서 중요한 역할로 SASP의 발현을 촉진
- 이들의 억제는 줄기세포 노화를 예방
- SASP의 발현을 감소
- 노화와 관련된 미토콘드리아 DNA, 바이오매스 및 ROS의 증가를 방해
- 아미노산 및 성장 인자 감지
노화에 따른 줄기세포 유지 및 줄기세포 기능 저하 방지
성체 줄기 세포는 자가 재생 능력과 다양한 세포 유형으로의 분화 능력을 가지고 있으며, 조직 재생에 필수적입니다. 노화 과정에서는 돌연변이 축적, 후성유전학적 변화, 기능 손상 등으로 인해 줄기 세포의 기능이 저하될 수 있습니다.
성체 줄기 세포에서의 역할
- mTORC1은 성체 줄기 세포의 자가 재생, 증식, 분화에 중요한 역할
- mTORC2도 줄기 세포 기능에 어느정도 영향을 미치는 것으로 나타남
기 세포 기능 향상
- 식이 제한은 줄기 세포 기능을 향상
- 노화된 신경 줄기 세포의 증식과 신경 발생을 촉진
- 라파마이신 치료는 근육 유래 줄기/전구 세포의 기능을 향상
- S6K 결핍은 쥐세포 에서는 조혈 줄기 세포의 기능 감소가 개선
노화와 줄기 세포 기능의 상호 작용
- 노화 과정에서 줄기 세포 기능의 저하는 조직 재생 장애로 이어질 수 있음
노화된 조직기능 유지 및 역전
심장 조직
- 정상적인 심혈관 발달과 기능 유지에 필요
- 노화된 심장 조직에서 심혈관 기능 개선과 연령 관련 심장 병리 감소
중추 신경계
- 에너지 저장 및 소산에 영향
- mTORC1 억제는 지방세포 표현형 스위치를 역전시킬 수 있음
골격근
- 근육량 증가와 관련이 있지만, 노화된 골격근에서는 섬유 손상과 연관
- 낮은신호 상태유지는 기본적으로 근육 기능 유지에 중요함
치료용으로의 실사용
이식 거부 예방
- mTOR 억제제, 특히 라파마이신은 이식된 장기에 대한 면역 거부 반응을 예방
- 장기 이식 수술 후 환자의 생존율과 장기 생존율을 높이는 데 기여
- 면역 억제
- 라파마이신은 면역계의 활성을 억제하여 이식된 장기에 대한 면역 체계의 공격을 줄임
- 면역계가 이식된 장기를 외래 물질로 인식하고 공격하는 것을 방지함으로써 거부 반응을 최소화
- T 세포 활성 조절
- 라파마이신은 특히 T 세포의 활성을 조절하여 면역 반응을 억제
- T 세포는 면역계에서 중요한 역할을 하며, 이식된 장기에 대한 면역 반응을 주도
글리코겐 축적병
- 글리코겐 축적병은 근육 내 글리코겐의 비정상적인 축적을 특징으로 하는 질환
- 라파마이신은 mTORC1 경로를 억제함으로써 골격근에서 글리코겐 합성효소(GS)의 인산화를 증가
- 글리코겐 합성효소의 활성을 조절함으로써, 이러한 질환의 치료에 새로운 접근 방법을 제공
항암제
작용 방식
- 종양의 혈관 신생을 방해
- 세포주기의 G1/S 전환을 억제하여 암 세포의 성장을 차단
주요 항암 억제제
- 템시롤리무스
- 에베로리무스
적용 암종
- 신장 세포 암종, 췌장암
- 유방암 등 다양한 악성 종양에 효과적
노화 방지
대상 질환
- 알츠하이머 병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환
작용 메커니즘
- 신경세포의 보호, 염증 반응 감소, 그리고 신경세포 사멸 억제를 통해 신경퇴행성 질환의 진행을 늦출 수 있음
천연 화합물
- 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG): 녹차에서 발견되며, 항산화 및 항염증 효과
- 카페인: 커피 및 차에 자연적으로 존재하며, 대사 촉진 및 신경 자극 효과
- 커큐민: 강황에서 추출되며, 항염증 및 항산화 효과
- 베르베린: 여러 식물에서 발견되며, 혈당 조절 및 항염증 효과
- 케르세틴: 과일 및 채소에 존재하는 플라보노이드로, 항산화 및 항염증 효과
- 레스베라트롤: 포도 껍질 및 레드 와인에 존재하며, 심혈관 건강 및 수명 연장 효과
- 프테로스틸벤: 블루베리 및 포도에 존재하는 화합물로, 항산화 및 항염증 효과
부작용 및 주의사항
주요 부작용
- 신장 손상: 신장 기능 장애, 신부전, 심한 경우 사망 위험.
- 감염 위험 증가: 면역 체계 약화로 인한 감염 위험 상승.
- 당뇨병: 인슐린 저항성 증가로 인한 당뇨병 발병 또는 악화.
- 고지혈증: 콜레스테롤 및 중성지방 수치 상승.
- 위장관 부작용: 설사, 구토, 복통, 식욕 부진 등.
- 탈모: 머리카락의 손실.
추가 부작용
- 간 손상: 간 기능 저하 및 관련 합병증.
- 근육 약화: 근력 감소 및 근육 관련 문제.
- 피로: 지속적인 피로감 및 에너지 부족.
- 두통: 지속적이거나 반복적인 두통.
- 수면 장애: 수면 패턴 변화 및 수면 질 저하.
- 정신 건강 문제: 우울증, 불안, 기타 정신적 문제.
주의사항
- 개별 반응 차이: 환자마다 부작용의 정도와 종류가 다를 수 있음
- 의료 전문가와 상담: 부작용이 나타날 경우 즉시 의료 전문가와 상담 권장
- 약물 조절 필요성: 부작용이 심각한 경우 약물 용량 조절이나 대체 치료법을 고려
미래의 역노화(UnAging) mTOR 그 시작과 전망
지금까지 세계는 발전을 쭉 이어왔습니다. 수많은 질병이 극복되거나 치료제가 발명되었습니다. 역노화(UnAging)와 관련하여도 점점 개발이 진행되고 있으며 이에 핵심적인 단백질이 mTOR입니다. 이 단백질은 노화와 관련된 세포 및 유기체 생물학의 여러 측면을 조율하는 중심 노드 역할 수행합니다.
다만 mTOR 억제가 수명 연장의 주요 요소인지와, 열량 제한(CR/DR)의 긍정적인 효과를 어느 정도 보충하는지에 관한 질문은 여전히 의문이 있습니다. 그러나 노화 맥락에서 mTOR의 기능과 관련된 지식의 격차를 메우기 위한 연구는 끊임없이 노력할 필요가 있어 보입니다.
이는 전세계가 고령화 사회로 달려가는 중대한 갈림길에서 가장 필요한 핵심 과제입니다.
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